Синатра — сын итальянских эмигрантов, которые на рубеже столетий ещё детьми со своими родителями осели на восточном побережье Америки. Его отец был уроженцем Палермо (Сицилия) и работал профессиональным боксёром, пожарным и барменом. Мать Фрэнка была родом из североитальянского города Лумарцо (близ Генуи) и занимала должность местного председателя Демократической партии в Хобокене. Синатра был единственным ребёнком в семье. Он рос в скромной обстановке, по сравнению с положением многих других итальяно-американских иммигрантов.

С ранних лет его интересовала музыка, и с 13 лет он подрабатывал с помощью укулеле, маленькой музыкальной установки и мегафона в барах своего города. С 1932 у Синатры были небольшие выступления на радио; с тех пор, как он в 1933 на концерте в Джерси-Сити увидел своего кумира Бинга Кросби, он выбрал профессию певца. Кроме того, он работал также спортивным журналистом местной газеты во время Великой депрессии в 30-е гг., после того как без диплома покинул вуз. Кино вызвало у него большой интерес; его любимым актёром был Эдвард Г. Робинсон, который тогда снимался прежде всего в фильмах про гангстеров.

С группой «The Hoboken Four» Синатра выиграл в 1935 конкурс молодых талантов популярного тогда радиошоу «Major Bowes Amateur Hour» («Любительский час майора Боуза») и через некоторое время поехал с ними в своё первое национальное турне. После этого 18 месяцев с 1937 он работал по обязательству в качестве шоумэна в музыкальном ресторане в Нью-Джерси, который также посещали такие звёзды, как Кол Портер, и вместе с выступлениями на радио заложил основы для своей профессиональной карьеры.

Толчок карьерному взлёту Синатры дала работа в знаменитых свинговых джаз-оркестрах трубача Гарри Джеймса и тромбониста Томми Дорси в 1939—1942 гг. В феврале 1939 Синатра женился на своей первой любви Нэнси Барбато. В этом браке в 1940 родилась Нэнси Синатра, позже ставшая известной певицей. За ней последовали в 1944 Фрэнк Синатра-мл. (в 1988—1995 гг. руководитель оркестра Синатры) и в 1948 Тина Синатра, которая работает кинопродюсером.

В конце 1940-х годов у Синатры начался творческий кризис жанра, совпавший по времени с бурным романом с актрисой Авой Гарднер. 1949 год стал самым тяжёлым в карьере Синатры: его уволили с радио, а через полгода планы по проведению концертов в Нью-Йорке были грубо нарушены, Нэнси подала на развод, а роман с Гарднер перерос в громкий скандал, «Columbia Records» отказала ему в студийном времени. В 1950 году его контракт с MGM был расторгнут, а новый агент из MCA также отвернулся от Синатры. В возрасте 34 лет Фрэнк стал «человеком прошлого». В 1951 году Синатра женился на Аве Гарднер, с которой развёлся через шесть лет. Помимо этого, Синатра потерял голос после сильнейшей простуды. Все эти несчастья были настолько неожиданны и тяжелы, что певец решил покончить жизнь самоубийством.

Проблемы с голосом были временными, и, когда он восстановился, Синатра начал всё сначала. В 1953 году он снялся в фильме «Отныне и вовеки веков» («From Here to Eternity»), получив за него «Оскар» как лучший актёр второго плана. Его стали приглашать в различные кинопроекты, самыми удачными из которых стали «Человек с золотой рукой» («The Man With the Golden Arm», 1955), «11 Друзей Оушена» («Ocean’s Eleven», 1960), «Детектив» («The Detective», 1968).

С конца 1950-х годов Синатра выступал в Лас-Вегасе с такими эстрадными звёздами, как Сэмми Дэвис (Sam Davis), Дин Мартин (Dean Martin), Джо Бишоп (Joe Bishop) и Питер Лоуфорд (Peter Lowford). Их компания, известная как «Rat Pack», работала с Джоном Кеннеди во время его президентской кампании в 1960 году. Очень успешными были записи и выступления с биг-бендами Каунта Бэйси, Билли Мэя, студийными свинговыми оркестрами Нельсона Риддла и др., снискавшие Синатре славу одного из мастеров свинга.

В 1966 году Синатра женился на актрисе Миа Фэрроу. Ему был 51 год, а ей — 21. Они разошлись на следующий год. Через десять лет Синатра женился в четвёртый раз — на Барбаре Маркс, с которой прожил до конца своей жизни.

В 1971 году Синатра объявил, что уходит на пенсию, однако продолжал давать редкие концерты. В 1980 году Синатра записал один из своих шедевров — хит «New York, New York», став единственным певцом в истории, сумевшим через пятьдесят лет вернуть себе популярность и любовь публики. В 1988—1989 годах прошёл прощальный тур «Rat Pack», а последнее концертное выступление Синатры состоялось в 1994 году, когда ему было 78 лет. 14 мая 1998 года Фрэнк Синатра скончался от сердечного приступа в возрасте 83 лет.

13 мая 2008 года в Нью-Йорке, Лас-Вегасе и Нью-Джерси поступила в продажу новая почтовая марка с портретом Синатры. Выпуск марки приурочен к 10-летию со дня смерти великого певца. На торжественной церемонии по случаю выпуска на Манхэттене присутствовали дети Фрэнка Синатры, его друзья, родственники и почитатели его творчества.